專注于超靈敏測序的基因組學和分子診斷公司閱爾基因（NuProbe Global）與癌癥智能診斷明星公司C2i Genomics近日宣布達成戰略合作，共同開發基于人工智能算法和靶向富集突變技術的MRD監測產品并進行商業推廣。該戰略合作將結合C2i Genomics的人工智能（AI）驅動的癌癥智能平臺和閱爾基因的底層特異核酸擴增技術，在中國和美國為制藥和診斷領域提供高價值的服務。
作為這項合作的一部分，閱爾基因和C2i將進行分子檢測和軟件產品的共同開發。這些產品將對癌癥突變熱點、微衛星不穩定性（MSI）和基因融合的額外信號富集擴展入傳統的全基因組文庫制備中。通過結合全基因組信號整合和對癌癥突變熱點、MSI和基因融合的超靈敏檢測，將大大改善癌癥篩查和微小殘留病灶（MRD）監測的臨床表現。兩家公司合作開發的產品將通過閱爾基因在中國進行制藥和診斷服務的商業化，并通過閱爾基因的分子檢測試劑盒和C2i的癌癥智能云平臺在世界其他地區進行商業化。
據統計，我國每年有400萬人被診斷出患有癌癥。2020年，中國占全球所有癌癥相關死亡人數的30%。中國是世界上增長最快的基因組學檢測市場之一，但盡管測序技術在診斷、疾病監測和精準治療方面能力突出，在中國進行了腫瘤相關測序檢測的癌癥病例只有5%。
MRD（Minimal Residual Disease），即微小殘留病灶，當腫瘤患者接受了手術以及輔助治療等根治性治療之后，體內可能還存在少量腫瘤細胞會進入血液，腫瘤細胞釋放出腫瘤循環DNA（ctDNA），對患者進行術后或治療后的ctDNA檢測。MRD陽性意味著癌癥治療后血液中可檢測到來自腫瘤的DNA；陰性結果表示癌癥治療后未檢測到殘留（剩余）病灶。實體腫瘤領域，基于ctDNA指導的MRD，優于傳統的臨床或影像學方法鑒定出有腫瘤復發的患者。
2021年，中國發布了首個《肺癌MRD的檢測和臨床應用共識》，在NGS的技術要求標準中提出能夠穩定檢出豐度≥0.02％的ctDNA。然而，由于NGS的抽提、建庫流程中不可避免存在DNA損失，達到這一靈敏度結果對DNA input（起始量）要求很高，在實際操作中往往意味著要抽取患者幾十ml的血液，在臨床應用場景上存在客觀困難。
通常的液體活檢通過只對部分攜帶已知基因突變的DNA序列進行深度測序，從而發現ctDNA。然而，這一策略的局限在于腫瘤釋放的ctDNA數量很少，ctDNA的豐度被證實會限制深度靶向測序結果，因為ctDNA的低起始量和采樣隨機性阻礙了深度靶向測序的靈敏度。如果只是尋找攜帶已知基因突變的幾個特定DNA序列，有可能因為這些序列的數目太少而無法監測到腫瘤細胞的存在。
C2i Genomics采用了不同的策略路線，利用低深度全基因組測序（35X），尋找與腫瘤相關的包括passenger突變、SNV、CNV在內的成百上千個序列特征，匯集所有這些序列的信號，讓這種策略可能獲得更高的靈敏度。該公司利用核心的機器學習算法來區分健康細胞和腫瘤細胞之間在基因組數據上面的區別，從而減少測序錯誤帶來的干擾。同時，基于標準化WGS 的 ctDNA 檢測啟用的簡化工作流程可能為大規模臨床應用鋪平道路。該技術路線在2020年6月的《Nature Medicine》上已得到證實。論文顯示，在接受手術或者免疫療法治療的60名癌癥患者中，即使腫瘤相關序列在ctDNA中的比例小于10萬分之一，這一技術也能夠發現MRD的存在。而傳統的深度測序技術的靈敏度在比例小于千分之一時就受到影響。
圖 1：cfDNA的低起始量限制了深度靶向測序檢測ctDNA的靈敏度，但可以被全基因組突變整合所克服。
2021年初，C2i Genomics完成來自由 Casdin Capital 領投的 1 億美元 B 輪融資。在2021年6月份，C2i Genomics宣布與新加坡基因檢測服務提供商NovogeneAIT Genomics（諾禾致源與AIT Biotech的合資企業）達成合作，將在東南亞市場推出基于C2i人工智能技術平臺的MRD檢測產品，并授權NovogeneAIT在東南亞地區提供該產品和服務。
BDA技術是閱爾基因的專利技術，是一種獨特的基于PCR的突變富集技術。BDA技術通過在PCR擴增循環中創造性的熱力學設計，可有效降低野生型擴增效率，擴大低頻突變信號，能夠檢測變異等位基因頻率（VAF）低至0.01%的單堿基突變。對于Ci2采用的低深度WGS檢測，BDA技術有助于大大強化熱點突變尤其是低頻突變的檢出能力，確保C2i的低深度WGS測序實現MRD監測的高靈敏度和高準確性。作為平臺型技術，BDA可以廣泛應用于PCR、一代毛細管測序、二代高通量測序、三代單分子測序、核酸質譜等各類分子診斷平臺。2021初，閱爾基因完成了4200萬美元的A輪融資。
閱爾基因美國創新中心負責人張宇博士介紹道；"C2i Genomics先進的云平臺和最先進的算法為閱爾基因的超靈敏測序技術提供了巨大的協同作用，結合兩家公司的獨特能力，將為更精確的癌癥篩查和監測提供一種新的技術和簡化的工作流程，實現更細微的洞察能力，并有可能開發出反映癌癥動態的療法。"
"C2i建立在創新、打破全球界限和改變癌癥管理現狀的基礎上，我們發現閱爾基因是我們技術創新和全球產品擴張愿景的天然合作伙伴，" C2i基因組學公司聯合創始人兼首席執行官Asaf Zviran解釋說，"我們將一起為全球的癌癥診斷、研究和護理制定新的標準。 ”
關于閱爾基因（NuProbe Global）
閱爾基因是一家技術創新驅動的全球基因組學公司，擁有多項革命性的分子診斷技術，可將所有NGS平臺的測序成本降低50倍以上，并將qPCR，Sanger和納米孔測序的靈敏度提高100倍以上。閱爾基因在美國休斯頓，中國上海、北京、蘇州均設有分部。閱爾基因的愿景是創造負擔得起的、及時的和準確的基因分析工具，與諸多合作伙伴一起，來實現精準醫療并改善患者預后。
關于C2i Genomics
C2i Genomics成立于2019年，創建了世界領先的癌癥治療智能平臺，利用低起始量的血液（僅2mL血液）進行全基因組測序，提供相比于其他液體活檢公司高出100倍的靈敏度檢測。C2i在紐約市設有總部，在馬薩諸塞州劍橋市設有CLIA實驗室，在以色列設有研發中心。C2i的SaaS解決方案打造的云平臺可以在全球范圍內進行癌癥腫瘤負擔監測。
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